作成: 2006/3/1 鷲野 弘明
データ番号 :030275
PET用心筋血流診断剤:塩化ルビジウム(Rb-82)注射液
目的 :82Sr/82Rb-ジェネレータ及び塩化ルビジウム(82Rb)注射液による心筋血流PETイメージングの紹介
放射線の種別 :陽電子
応用分野 :医学、診断
概要 :
塩化ルビジウム(82Rb)注射液は、生体内ではK+イオンと似た挙動をとるPET用心筋血流イメージング剤であり、82Sr/82Rb-ジェネレータの形で供給され使用される。82Rb-PETの心筋血流イメージは、201TlClや99mTc-MIBIの心筋血流イメージより明瞭で定量性があり、検査自体も短時間で終了する。冠動脈疾患の診断精度は、82Rb-PETの方がSPECTより高い。我国では、82Rb-PET検査は行われていないが、米国では近年盛んに施行されるようになった。
詳細説明 :
1.82Sr/82Rb-ジェネレータとは?
1970年代にポジトロンエミッショントモグラフィー(PET)が開発されると、PET用診断剤の本格的探索が始まった。PET用診断剤の標識に用いる放射性同位元素(RI)には、以下に列記するような特性が求められる:
1)β+壊変核種であり、望ましくは511keVの消滅γ線以外のγ線を放出しないこと
2)β+壊変後に生成する娘核種は安定同位体であること
3)体内動態追跡に適した物理的半減期をもつこと(望ましくは半減期が1〜3時間)
4)原子炉あるいは加速器で生産できること、また商業化する場合、安価に生産できること
5)有機化合物に安定的に結合するか、金属イオンであれば安定的に錯体を形成すること
6)金属元素の場合、臨床投与量において強い毒性を示さないこと
β+壊変する核種は多数あるが、上記の条件をすべて満足するものは決して多くない。表1に文献で散見されるPET用放射性同位元素の代表例を示す。
表1 PET用トレーサーの標識に使用される放射性同位元素
核種
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物理的半減期 (分)
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β+線エネルギー(MeV) 最大値(平均値)
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β+線水中飛程(mm) 最大値(平均値)
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生成反応
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C-11
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20.4分
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0.959(0.326)
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4.1(1.1)
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11B(p, n)11C
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N-13
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9.96分
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1.197(0.432)
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5.1(1.5)
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13C(p, n)13N, 12C(d,
n)13N
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O-15
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2.03分
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1.738(0.696)
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7.3(2.5)
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15N(p, n)15O, 14N(d,
n)15O
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F-18
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109.8分
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0.633(0.202)
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2.4(0.6)
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18O(p, n)18F
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Cl-34m
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32.0分
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1.35
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5.7
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35Cl(n,2n)34mCl, 32S(3He,p)34mCl
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K-38
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7.61 分
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2.68
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12.4
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38Ar(p, n)38K, 40Ca(d,
α)38K
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Mn-51
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46.2分
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2.19
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9.9
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50Cr(d, n)51Mn, 52Cr(p,
2n)51Mn
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Mn-52m
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21.1分
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2.63
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12.2
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52Cr(p, n)52mMn 52Fe →
52mMn → 52Mn
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Cu-62
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9.74分
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2.92
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13.6
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62Ni(p, n)62Cu 62Zn → 62Cu → 62Ni
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Ga-68
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68.0 分
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1.89
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8.4
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68Zn(p, n)68Ga
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Br-76
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16.1時間
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3.38
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14.0
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76Se(p, n)76Br
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Rb-81
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4.58時間
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1.05
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4.2
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80Kr(d, n)81Rb
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Rb-82
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1.25分
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3.40(1.385)
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14.1(5.9)
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82Sr →(EC:T1/2=25day)→ 82Rb
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Tc-94
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293分
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0.811
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3.0
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94Mo(p, n)94Tc
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I-124
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4.15日
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2.14
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9.7
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Sb(α, xn)124I,123Sb(α, 3n)124I
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この中で38K、81Rb、82Rbは、K+イオンと似た生体内挙動をとる1価金属イオンとなり、51Mnと52mMnはCa2+イオンと似た生体内挙動をとる2価金属イオンとなる。これらはK+イオンあるいはCa2+イオンの類似体としていずれも心筋内に取り込まれることが知られており、82Rbは1970年代にはすでに注目されていた。
82Rbは親核種である82Srが壊変して生成するが、親核種82Srの半減期が25日で娘核種82Rbの半減期が75秒であるため、両核種の間には放射平衡が成立する。これを利用して、Budingerらは1975年に82Sr/82Rb-ジェネレータを製作し、イヌでイメージングを行った。82Sr/82Rb-ジェネレータを用いたPETイメージング(以下82Rb-PETと省略)は1980年代には臨床研究段階に入り、Goldsteinらは82Rb-PETが心筋梗塞による心筋血流の低下を精度よく診断できることを示した。
82Sr/82Rb-ジェネレータを用いた82Rb-PETには二つの利点がある。即ち、安静状態(rest)と負荷状態(stress)の2回検査が201TlClや99mTc-MIBIを用いたSPECTと比較して短時間で終了し(35〜45分程度)、定量的な血流測定が可能であること。さらに、病院で82Rb-PETを行うためにサイクロトロンを設置する必要がない。
82Sr/82Rb-ジェネレータは、米国で1989年12月に心筋虚血や梗塞の診断を適応として承認され市販が開始された。82Rb-PETは同じく米国で1994年より保険適用となり、この2006年2月の改定ではrest/stressの2回検査で$2,484.44の保険償還改定が決定している。現在、82SrはカナダのMDS Nordion社で製造され、82Sr/82Rb-ジェネレータはGE Healthcare社で製造され、Bracco Diagnostics社が米国で販売している。一方、我国では82Sr/82Rb-ジェネレータは承認されておらず、従って82Rb-PETも臨床現場では行われていない。
2.82Rbの生産及び82Rbの物理学的特性
82Rbは半減期が短く親核種82Srと放射平衡にあるため、82Rbの生産とは即ち82Srの生産に他ならない。MDS Nordion社資料によれば82Srは図1のように生産される。

図1 82Sr/82Rb-ジェネレータの製造工程
11C, 13N, 15O, 18Fなど軽い核のβ+崩壊では、100%の確率で基底状態に遷移するため、511keVの消滅γ線以外にγ線は発生しないが、82Rbでは励起状態への遷移によって777keVなどのγ線放出が少しある。
生産される82Srの核的純度は、生産者の資料によれば以下のようである:
化学形: 82SrCl2 (0.1±0.05N HCl溶液中に溶解された形で供給される)
非放射能:≧25mCi/mg (≧50mCi/mL) (1mCi = 37MBq、1μCi = 0.037MBq)
核的純度:85Sr: ≦5μCi/mCi82Sr、83Rb: ≦0.15μCi/mCi82Sr、84Rb: ≦0.15μCi/mCi82Sr
3.82Sr/82Rb-ジェネレータ
82Sr/82Rb-ジェネレータについては、Bracco Diagnostics社の82Sr/82Rb-ジェネレータ
「CardioGen-82TM」の添付文書等を参考に紹介する。
(1)構造及び溶出方法
82Sr/82Rb-ジェネレータの概観を図2に示す。

図2 82Sr/82Rb-ジェネレータの外観(原論文1より引用)
82Srは、ジェネレータ内部の酸化第二スズ水和物が充填されたカラムに、検定時放射能量で90〜150mCi(3.33〜5.55GBq)が吸着保持されている。このカラムに添加物を含まない生理食塩液を通すことで、82Srより生成した82Rbのみが82RbCl溶液の形で溶出される。毎日最初に溶出するときには、初回の50mlは廃棄する。その後は、検査のたびに生理食塩液で溶出する。82Rbの半減期が75秒と短いため、82Rbの放射能は溶出後15分程度でほとんど消滅する。同様に溶出後カラム内での放射平衡回復も速く、10分ほど待てば次の検査に用いる82Rb溶出が可能となる。通常15〜30℃の範囲で使用される。米国の病院では、4週間ごとに82Srが充填されたカラムを交換するようである。
(2)塩化ルビジウム(82Rb)注射液の組成
有効成分:塩化ルビジウム(82Rb)
核的純度:82Sr/82Rb-ジェネレータを50ml/分以下の溶出速度で溶出するとき、溶出液に核的不純物として含まれる82Sr及び85Srの量は、溶出後で82Rbの1mCi(37MBq)当りの放射能量で82Sr:0.02μCi(740Bq)以下、85Sr:0.2μCi(7.4kBq)以下である。
(3)塩化ルビジウム(82Rb)注射液の効能又は効果
米国における効能・効果は、心筋梗塞の疑いがある患者における正常心筋血流領域と低下した心筋血流領域の鑑別診断で、保険適用は、以下の三検査である。
1)心筋梗塞が疑われる患者における心筋血流低下領域(虚血〜梗塞領域)の診断
2)心筋虚血が疑われる患者におけるrest/stress(薬物負荷)の2回検査による冠血流予備能の評価
3)冠動脈疾患が疑われる患者におけるrest/stress(薬物負荷)の2回検査による冠動脈疾患の診断及びその拡がり・重症度の評価
(4)用法及び用量
82Sr/82Rb-ジェネレータより溶出した塩化ルビジウム(82Rb)注射液は、ジェネレータとともに使用する注射用インフュージョンポンプを用いて患者の静脈内に50ml/分の一定速度で投与する。成人における投与放射能量は40mCi(1.48GBq)/70kg体重を標準とし、30〜60mCi(1.11〜2.22GBq)の範囲で適宜増減する。1回当りの投与量は、60mCi(2.22GBq)を超えてはならず、また、rest/stressの2回検査では2回合計の放射能投与量は120mCi(4.44GBq)を超えてはならず、投与液量も1回当り100ml、合計200mlを越えてはならない。なお、負荷は通常ジピリダモールあるいはアデノシンによる薬物負荷が採用される。
投与終了後より撮像を開始する。推奨される撮像時間は投与2〜7分後である。
(5)薬効・薬理
82Rb+イオンは、生体内に投与されるとK+イオンと似た挙動をとることが知られている。K+イオンは、正常心筋では心筋細胞膜のNa+-K+ATPase系により心筋細胞内に能動的に取り込まれ、心筋内に集積する。この正常心筋内への取り込みは、主に局所心筋血流に比例しており、K+イオンでは初回冠動脈通過で約70%が取り込まれるとされる。Rb+イオンでは約60%が取り込まれる。従って、K+イオンと類似の体内動態を示す塩化ルビジウム(82Rb)注射液を静脈内注射すると、82Rb+イオンは全身の筋肉、特に筋収縮活動が活発な心筋には局所血流量を反映して多く集積する。虚血などの血液循環障害のある心筋部位では血流量に応じた集積低下が見られ、血流が停止した梗塞領域には集積しない。また、仮に血流が回復してもすでにATP産生が停止した壊死領域には集積しない。
(6)体内動態
82Rb+イオンは、投与後速やかに心筋に集積し、またそれ以外に肺・肝臓・脾臓・腎臓への分布も認める。心筋集積は、投与後1分時点ですでに認められ、初回循環抽出率(first-pass extraction fraction)は、201TlClと同程度の約60%である。腎尿路系より排泄される。
(7)安全性
臨床試験では、82Rb+イオンに起因すると考えられる有害事象は報告されなかった。
(8)被ばく線量
塩化ルビジウム(82Rb)注射液を1回(2.22GBq)投与したときの被ばく線量を表2に紹介する。2回投与し検査したときの被ばく線量はこの2倍になる。
表2 塩化ルビジウム(82Rb)注射液を静脈内投与したときの被ばく線量(原論文2より引用)
臓器
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成人における
被曝線量
(mGy/2.22GBq)
|
副腎
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2.15
|
胃
|
1.91
|
小腸
|
3.11
|
上部大腸
|
1.91
|
下部大腸
|
1.91
|
心臓
|
4.22
|
腎臓
|
19.1
|
肝臓
|
1.91
|
肺
|
3.77
|
卵巣
|
0.84
|
膵臓
|
1.38
|
骨
|
骨梁
|
0.0055
|
皮質骨
|
0.0091
|
赤色骨髄
|
0.84
|
精巣
|
0.67
|
全身
|
0.95
|
実効線量*)
|
0.0048mSv/MBq
|
*)参考資料8より引用
4.塩化ルビジウム(