生薬・漢方製剤の微生物汚染と法的規制

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作成： 2000/10/11 石垣　功データ番号　　　：010198 生薬・漢方製剤の微生物汚染と法的規制目的　　　　　　：生薬・漢方製剤の微生物汚染と法的規制の現状と今後の展望放射線の種別　　：ガンマ線,電子放射線源　　　　：Co-60線源、電子加速器線量（率）　　　：30 kGy 以下概要　　　　　　：　生薬、漢方製剤の微生物汚染の現状と医薬品の微生物学的品質の法的規制、放射線法による微生物汚染対策の効果、放射線滅菌の問題点として照射による有機成分の損失と有害成分の生成等についての解説と今後の展望。詳細説明　　　　：　　生薬・漢方製剤(医薬品)の微生物学的品質の確保を目的として、汚染の現状とこれに関する法的規制、さらに、放射線法における照射効果や医薬品の活性変化等についての研究の現状と展望を述べる。　 * 生薬・漢方製剤の微生物汚染の現状　　生薬とは、草根木皮や動物臓器の一部及び分泌物に簡単な加工を施したものであり、東洋医学の中の薬物療法(即ち、漢方)において複合処方の材料として用いられてきた。わが国では、漢方薬は一般医薬品の他、医療用医薬品としても認められ、使用されている。国立研究機関の非無菌製剤の微生物汚染に関する研究(1970-1975)の、天然物由来の原料や製剤に汚染が著しいとの報告以来、多くの研究グループにより和漢薬の微生物汚染状況が報告されてきた。表1は、その一例で、産地の異なる甘草及び牛黄についての調査結果である。表1　　産地の異なる甘草及び牛黄の生菌数（原論文1より引用） -------------------------------------------------------------- 試料番号市場品名試料1gあたりの生菌数 -------------------------------------------------------------- 細菌真菌 NO.1 東北産甘草 9.2×10⁴ 1.1×10² NO.2 西北産甘草 1.9×10⁴ 1.0×10⁴ NO.8 西北産甘草(皮去り) 2.9×10³ 2.4×10⁴ NO.4 東北産甘草 2.0×10⁴ 7.8×10³ NO.5 西北産甘草 1.9×10⁴ 9,2×10³ NO.6 西北産甘草 1.3×10⁴ 3.2×10³ NO.7 東北産甘草(皮付) 2.0×10⁵ 1.4×10⁴ NO.8 東北産甘草(皮去り) 1.2×10⁵ 2.2×10⁴ NO.9 旧ソ連産甘草 4.2×10⁵ 2.0×10⁵ NO.10 山西省産甘草 1.9×10³ 2.8×10² NO.11 陜西省産甘草 9.6×10³ 1.4×10³ NO.12 東北産甘草 2.1×10⁴ 3.6×10⁴ NO.13 アフガン産甘草 8.7×10⁵ 7.2×10⁴ NO.14 内蒙古産甘草 2.3×10⁴ 8.8×10⁵ NO.15 新彊産甘草 4.5×10⁵ 6.4×10² NO.16 米国産牛黄 2.2×10³ 5.5×10⁵ NO.17 オーストラリア産牛黄 1.3×10⁵ 9.2×10⁴ NO.18 南米産牛黄 7.9×10⁴ 5.4×10⁴ ------------------------------------------------------------- 　植物生薬では、品目及び産地により少し異なるが、細菌では10³ - 10⁶　個/gのレベルで、真菌は、細菌より若干低いレベルであった。植物種は異なるが、ヨーロッパでの微生物汚染のレベルとほぼ同じである。また、汚染菌種の多くは、土壌由来微生物である。このうち、芽胞形成菌であるBcillus属(B.cereus, B.megaterium)は抵抗性が大きく、残留菌となることが多い。一方、牛黄では、細菌で10⁸ 個/gレベルのものもある。牛黄を含めて動物臓器由来の生薬では腸管由来である大腸菌が検出されたこともあり、これらはサルモネラなどともに検出されてはならない病原微生物である。　 * 無菌及び非無菌製剤を含めて、医薬品の微生物汚染に関する法的規制　　無菌製剤については、注射剤や点眼剤のほか、生物学的製剤や抗生物質を含む眼科製剤などがあり、それぞれの無菌試験法で試験した場合、「無菌」が必要条件である。一方非無菌製剤については、表2に定められているが、表2　　非無菌製剤の微生物汚染に関する法的規制等（原論文1より引用） ------------------------------------------------------------------------------- 製剤の種類および品目規制内容 ------------------------------------------------------------------------------- X 線造影剤および内用液剤菌数限度基準および試験法によって試験したとき, (シロッブ剤,水剤等) 細菌数:1000個/g(またはml)以下,真菌数:100個/g(または ml)以下,および,大腸菌群,緑膿菌および黄色ブドウ球菌はいずれも検出されてはならない常水局方常水の「一般細菌及び大腸菌群」による試験法で試験したとき, 一般細菌数:100個/ml 以下,大腸菌群:50ml中に検出されない ------------------------------------------------------------------------------ ステァリン酸マグネシウム, 第12回改正日本薬局方追補,微生物限度試験法乳糖,無水乳糖によって試験したとき,下記の菌数以下とサルモネラおよび大腸菌は検出されてはならない細菌数真菌数ステァリン酸マグネシウム 1000個/g 500個/g 乳糖,無水乳糖 100個/g 50個/g ------------------------------------------------------------------------------- 結晶セルロース, 第13回改正日本薬局方,微生物限度試験法によって粉末セルロース, 試験したとき,細菌数:1000個/g(またはml)以下, トコンシロップ真菌数:100個/g(またはml)以下とサルモネラ,大腸菌, 緑膿菌および黄色ブドウ球菌はいずれも検出されてはならない ------------------------------------------------------------------------------- 1980年代になって医薬品GMP並びに医薬品の品質保証に関する国際調和が進められており、将来的には、表3の基準値が適用されるものと考えられる。表3　　原料由来別および医薬品製剤の適用別微生物汚染限度基準値（原論文1より引用）〔USP Forum(1992)より〕 ------------------------------------------------------------------------------- 原料由来第1次試験第2次試験^*⁴ ------------------------------------------------------------------------------- 細菌数真菌数　検出されてはならない (CFU/g,またはml) (CFU/8,またはml)　特定微生物(細菌) ------------------------------------------------------------------------------- 合成原料^*¹ 警報基準値(X) 処理基準値(5X) 100 大腸菌,緑膿菌,ブドウ球菌 200 1000 ------------------------------------------------------------------------------- 天然原料^*² 1000 5000 500 大腸菌,サルモネラ,緑膿菌黄色ブドウ球菌 ------------------------------------------------------------------------------- 汚染除去操作 20 100 10 大腸菌,サルモネラ,緑膿菌, 可能な原料^*³ 黄色ブドウ球菌 ------------------------------------------------------------------------------- ^*¹動物,植物,鉱物に由来しない原料, ^*²動物,植物,鉱物に由来する原料, ^*³汚染除去操作後の値,^*⁴細菌数が(X)以上,あるいは(5X)以下のときに実施 ------------------------------------------------------------------------------- 製剤の種類細菌数真菌数検出されてはならない特定微生物 (CFUノg,またはml)(CPU/g,またはml) (細菌) ------------------------------------------------------------------------------- 吸入剤 10 2 大腸菌,サルモネラ,緑膿菌,黄色ブドウ球菌 ------------------------------------------------------------------------------- 局所,直腸, 100 10 大腸菌,サルモネラ,緑膿菌,黄色ブドウ球菌鼻孔,耳用剤 ------------------------------------------------------------------------------- 経口液剤 500 50 大腸菌, サルモネラ,黄色ブドウ球菌 ------------------------------------------------------------------------------- 経口固形剤 1000 100 大腸菌,サルモネラ,黄色ブドウ球菌 ------------------------------------------------------------------------------- 　現在のところ、生薬へのこれらの微生物試験及び生菌数限度等は適用外とされているが、生薬での微生物汚染レベルは、これらの限度値をはるかに超えているものが多く、早晩これらの規制が及ぶと考えられる。　　 * 放射線法による微生物汚染対策の効果と問題点　　放射線法は、室温下で梱包済み製品を非破壊的に連続処理できること、さらに適切な線量条件の設定により確実な滅菌効果が得られることから、医療用具の滅菌において実用化されている。　しかし、医薬品のように有機成分主体のものでは照射による有効成分の分解や薬効低下などについて未知な部分がある。したがって、第13改正日局の脚注に、「今後、照射対象物品に対し安全性、安定性を重視し、二次副生成物の確認など併せて究明されなければならない」と記載されている。しかし、照射医薬品の安定性に関する広範な研究調査が既に実施されてきた(Gopal, N.G.S., Radiat. Phys. Chem., 12, 32(1978); Jacob, G.P., ibid., 26, 133(1985))ことや諸外国での食品照射や医薬品の放射線殺滅菌における認可実績も多くあり、この技術の安全性が多くの人々に認められる方向にある。　 * 照射による有機成分の分解と有害成分の生成について　　放射線照射により医薬品を殺滅菌する際の分解率について、固型医薬品では0.2 % 以下(Boeel, W., Radiat. Phys. Chem., 25, 425(1985); 木村捷二郎、他、防菌防黴、16, 423(1988))であるが、希薄水溶液のように共存水分が多い場合や酵素等薬効成分の分子量が数万以上の場合には、数%(Ohnishi, et al., Bull. Univ. Osaka Pref. Ser. B, 47, 105(1995))にもなる。生薬の場合は、生薬中の薬効成分よりもセルロースや澱粉などマトリックス成分へのエネルギー吸収割合は大きく照射分解生成物もこれらに起因するものが主になる。また、生薬は多成分系有機物、産地・収穫時期により成分含量のバラツキが大きいため、正確な評価は困難となる。このように、含有成分の分解量が極めて僅かであり、分解生成物の同定・分離検出は困難な場合が多く、有害成分の生成についてもその検出は困難である。　 * 今後の研究課題と展望　　今後の研究課題としては、①照射によって生じる極微量成分の分離・検出と同定法の開発、②変異原性試験などと組み合わせた安全性試験法の確立など、より科学的な根拠に基づいた安全性確認のための研究と③社会的合意の基準についての研究が必要である。また、技術的には、汚染微生物の種類、汚染のレベル、放射線感受性、原料または製品の種類や物理化学的状態および製剤工程全体を考慮した照射工学的な研究が期待される。コメント　　　　：　生薬・ハーブの殺滅菌に限らず食品照射にも共通して、極微量の照射生成物の毒性の有無解明や変異原性試験などによる健全性試験など、より科学的な根拠に基づいた安全性確認のための研究が必要と云われて来たが、今では、対象となる殆どの品目でその安全性は確認されていると思われる。今後は、薬剤や熱などによる従来滅菌法との長・短所の比較を一般市民でも理解できるように分かりやすく解説するなどして、放射線滅菌に対するpublic acceptanceを獲得する努力を払うべきである。原論文１ Data source 1：放射線滅菌の現状と展望　3.　生薬・漢方(医薬品) 木村　捷二郎大阪薬科大学 Radioisotopes, 46(12), p. 933-941(1997) キーワード：放射線滅菌、生薬、ハーブ、漢方製剤、、放射線分解、、微生物、、汚染、、芽胞形成菌、、病原微生物、、真菌、細菌、生菌、無菌製剤、非無菌製剤 radiation sterilization, medical herbs, Chinese herbal medicine, herb, sradiolysis, microorganisms, contamination, spore-forming bacteria, pathogenic bacteria 分類コード：010404
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